1542年、ポルトガル生まれのスペインの探検家のフアン・ロドリゲス・カブリージョ（スペイン語: Juan Rodríguez Cabrillo）あるいはジュアン・ルドリゲシュ・カブリーリュ（ポルトガル語: João Rodrigues Cabrilho）が、スペイン船でロマ岬（Point Loma）に到着し、この地を「サン・ミゲル（San Miguel）と名づけた。ヨーロッパ人として初めてサンディエゴに足を踏み入れたとされている。1602年、植民地開拓に来たスペイン人のセバスティアン・ビスカイノ（Sebastián Vizcaíno）は、同年11月12日の「サン・ディエゴ・デ・アルカラ」の祭りの日に「サン・ミゲル」から「サン・ディエゴ」に町の名前を変更した。これ以来この都市の名前となった。 1769年、フランシスコ会修道士のフニペロ・セラ神父が、スペインの支配地であったメキシコからサンディエゴに入り、現在のオールドタウン（Old Town）と呼ばれている場所に、カリフォルニアで初めての伝道所を建設した。この伝道所を中心に、ヨーロッパからの入植者たちにより、いくつかの集落が出来た。オールドタウンをサンディエゴ発祥の地と言うことができる。 米墨戦争の結果、メキシコからアメリカに割譲され、1850年にアメリカ合衆国カリフォルニア州となり、2月18日にカリフォルニア州の最初の27郡の一つとして始まった。この頃のサンディエゴ郡の人口はおよそ3,490人で、798人の開拓者と2,692人の原住アメリカ人（インディアン）という構成であった。また、郡の範囲は現在のサンディエゴ郡はもとより、インペリアル郡、リバーサイド郡、サンベルナルディノ郡およびインヨウ郡の東側を含むおよそ40,000平方マイルあった。

もともとスペイン領、メキシコ領であったことから、サンディエゴという地名はもとより、地名や通りの名前にもスペイン語に発するものが数多く見受けられる。 国境をはさんだメキシコ側のティフアナへは、労働力の安さとアメリカへの輸送性の良さなどを求め、アメリカはもとより日本、韓国、台湾などの企業が工場を設立、駐在員とその家族がサンディエゴ側に生活している。 ハイテクの街 基地の街として軍関係の企業が発展していたところへ、現在ではクアルコムなどをはじめとする情報通信関連の企業や、バイオ、製薬、医療機器の企業などが集結しはじめている。世界的に有名なスクリップス研究所、スクリップス海洋研究所、およびソーク研究所があり、また、カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）やサンディエゴ州立大学（SDSU）などとの産学協同もその一翼を担っているといえ、このような研究機関などで多くの外国人が研究・留学している。